2019年4月1日、医薬品審査センターが「医薬品臨床試験期間中安全性データ迅速報告関係問答集」(バーション：1.0)を発表した。内容は以下の通りである。

　　医薬品臨床試験期間中安全性データ迅速報告関係問答集

　　(バーション：1.0)

　　前書き

　　2018年1月25日、元国家食品医薬品監督管理総局は「医薬品規制調和国際会議サブガイドラインの適用に関するの公告」を発表し、「2018年5月1日以降、医薬品臨床研究期間中に重篤且つ非予期医薬品副作用を報告する場合、「E2A 臨床安全データー管理　迅速報告の定義と基準」、「M1 『行政規制に関する医学薬用辞典(MedDRA)』」、「E2B (R3) 　臨床安全データー管理　個別症例安全性報告伝送のデーダー要素」を適用する」と定めた。

　　2018年4月27日、医薬品審査センターは「薬物臨床試験期間中安全性データ迅速報告の基準と手順」を発布し、我国の医薬品臨床研究期間中における重篤且つ非予期医薬品副作用報告の重点内容とルートをより明確化した。

　　本問答集は上記公告、基準などに基づき、我国で医薬品臨床試験期間中の安全性データ迅速報告を実施して以来、集めた共通的問題について統一的に説明し、解釈し、申請者とCROに参考資料と遵守可能な根拠をとするものである。

　　迅速報告業務の改善に伴い、本問答集も引き続き更新、増補されるため、最新版を確認して使用するように。

　　目　　　録

　　● 迅速報告の範囲

　　● 迅速報告の期限

　　● 迅速報告の方法

　　● 第三者機構によるサービスの利用について

　　● Gatewayユーザー申請およびテスト

　　● 申請者の窓とXMLファイル

　　● E2Bデータ元素関係要求事項

　　●非盲検と陽性対照薬、プラセボ関係報告について

　　● 受理番号の記入

　　● ICH 国際医薬用語集(MedDRA)

　　● その他潜在的深刻安全上リスク情報

　　● 問い合わせルートと方法

　　迅速報告の範囲

　　Q1.「薬物臨床試験期間中安全性データ迅速報告の基準と手順」(以下「基準と手順」と略称。)の第一条は「申請者が医薬品(漢方薬、化学薬物およびバイオ医薬品)の臨床試験を取得した後、臨床試験期間中に発生した試験薬物に関わり、確実または疑わしい非予期且つ重篤副作用をすべて国家医薬品審査評価機構に迅速に報告しなければならない」となっています。ここの薬物の範囲は何ですか。ワクチンは含まれますか。

　　A1.　ここの薬物とは登録申請とかかわる漢方薬、化学薬物、バイオ製品です。ワクチンはバイオ製品に含まれるので、上記「標準と手順」に従って疑わしい且つ非予期重篤副作用の迅速報告を行わなければなりません。

　　Q2. ワクチン臨床試験は2014年に発布された「ワクチン臨床試験における重篤有害事象報告管理規定(試行版)」に準じて行われますか。「薬物臨床試験期間中安全性データ迅速報告の基準と手順」に準じなくてもいいですか。

　　A2. ワクチン臨床試験は「薬物臨床試験期間中安全性データ迅速報告の基準と手順」に準じて実施しなければなりません。2014年に「ワクチン臨床試験重篤有害事象報告管理規定(試行版)」が発布された時点では、我国はまだICHに加盟していないですが、現在はICHに加盟してその管理委員会のメンバーになりました。2018年1月25日、元国家食品医薬品監督管理総局は「医薬品規制調和国際会議サブガイドラインの適用に関する公告」(2018年第10号)の第二条は、2018年5月1日以降、薬物臨床試験期間中に重篤且つ非予期医薬品副作用を報告する場合、ICH E2A、M1、E2B(R3)の関係技術要求に適用します。E2A、E2B関係技術要求事項は、現在の通用する国際基準化した規格と要求である。速やかに有効的にリスクの制御、被験者安全の保護のために、E2A、E2Bに準じて迅速報告は、安全性情報を申請者と監管機構の間、監管機構と監管機構の間で迅速且つ能率的な伝達に役に立ちます。

　　Q3.　「申請者が薬物(漢方薬、化学薬物およびバイオ製品)の臨床試験実施を承認された後、臨床試験期間中に発生した試験薬物にかかわった確実または疑わしい非予期且つ重篤副作用をすべて国家医薬品審査評価機構に迅速に報告しなければならない」とのことですが、当該臨床試験の範囲はどうなりますか。

　　A3.　当該臨床試験とは、新薬(漢方薬、化学薬物およびバイオ製品)登録申請とかかわる第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相臨床試験、承認書類で特別要求のある第Ⅳ相臨床試験、承諾性臨床試験、上市済み医薬品で新しい患者群と適応症の追加を申請するための臨床試験および上市した医薬品の重大変更(例えば、剤型、投薬ルート、新規生産技術)のための臨床試験を指します。

　　承認書類で特別要求のない第Ⅳ相臨床試験は本要求に従って報告する必要がありません。上市後の関係要求に従って報告を行わればいいです。

　　臨床試験期間中、申請者がほかのルートで試験薬物の非予期且つ重篤副作用およびその潜在的で重篤な安全上リスク情報を獲得した場合、国家医薬品審査評価機構に速やかに報告しなければなりません。

　　Q4.　2018年5月1日までに臨床試験承認書を取得したが、まだ臨床試験を実施していない場合、「基準と手順」に準じて実施しなければなりませんか。

　　A4.　2018年5月1日までに臨床試験許可を得したが、まだ臨床試験を実施していない場合、現在に準備中で、これから実施する予定の臨床試験については、いずれも「基準と手順」に準じなければなりません。実施の証は初被験者が署名した同意書です。

　　Q5.　国際共同治験の場合、「臨床試験期間中」のSUSAR迅速報告はいつからいつまで行うべきですか。最初の中国の被験者が説明同意書に署名する時点から最後の中国の被験者へのフォローが終了する時点までですか。

　　A5.　国際共同治験の場合、「臨床試験期間中」のSUSAR迅速報告を行うべき期間は臨床試験承認日または国家医薬品審査評価機構が黙示許可した日から、国際共同治験で最後の被験者へのフォローが終了する日までです。

　　Q6.　「薬物臨床試験期間中安全性データ迅速報告の基準と手順」の第十四条は「申請者はほかのルートで試験薬物にかかわる非予期且つ重篤副作用およびその他潜在的重大安全上リスクの情報を獲得すれば、国家医薬品審査評価機構に迅速報告をしなければなりません」となっています。「他のルート」は自主報告も含みますか。

　　A6.　自主報告によるICSRは上市した医薬品関係要求に従って迅速報告を行うことができます。

　　Q7.　同一試験薬物の異なる臨床試験の場合、何度も報告しなければなりませんか。

　　A7.　国内または海外で同一薬物の異なる臨床試験を同時に実施する場合、SUSARがあらわれるなら、いずれも迅速報告する必要がありますが、1回報告すればいいです。すべての受理番号を間違いなく記入し、報告症例の臨床試験番号を最初の列に記入しなければなりません。

　　Q8.　同一薬物の異なる使用方法(例えば、用量、剤型、投与ルートなど)または用途(例えば、適応症、適用患者群など)を持つ場合、何度も報告しなければなりませんか。

　　A8.　報告する必要はありますが、報告は1回だけでいいです。報告する際には、すべての受理番号を間違いなく記入し、報告症例の臨床試験番号を最初の列に記入しなければなりません。

　　Q9.　因果関係が「評価不可能」または「未知」になっている症例の場合、SUSARとして迅速報告を行う必要がありますか。

　　A9.　「評価不可能」、「未知」とは規範化した表現ではないですが、相関性を排除できないため、SUSARとして迅速報告を行わなければなりません。

　　Q10.　臨床試験完了後、審査結果が出る前に発生した非予期且つ重篤副作用の場合、申請者はどのようなルートで医薬品監管機構に報告しますか。試験期間中の報告方法と同様ですか。

　　A10.　試験期間中の報告と同様な方法とルートで報告すればいいです。

　　迅速報告の期限

　　Q1.　「申請者の窓」でXML様式で書類を提出する際に、CDEからACKが返送されますか。7/15日期限の計算については、企業の「申請者の窓」に書類を提出する日またはCDEが書類をシステムに入れる日に準じますか。

　　A1.　「申請者の窓」にXML書式の書類を提出した後、自動的にACKの返送ができない。

　　「申請者の窓」に提出されたXML書類はCDEの職員がCDEの医薬品安全性情報管理システムに導入することになります。XML書類が基準に適合せず、システムへの導入が失敗した場合、CDEの職員が電子メールで申請者にACKを送付し、申請者はACKの指示に従って書類を修正した後、あらためて提出しなければならない。

　　XML書式で書類を提出した場合、7/15日の期限が設けられる場合、普通は申請者がXML書類を「申請者の窓」に提出する日に準じます。但し、XML書類には間違いがあり、CDEシステムへの導入が失敗した場合、CDEの職員が電子メールで申請者にACKを送付します(上記プロセスは通常2勤務日かかります)。申請者が書類を修正した後、あらためて提出しなければなりません。上記プロセスで延滞になった場合、申請者は責任を負わなければなりません。定まった期限内に無事提出するように、申請者および関係専門専門員が報告書クオリティの管理を強化し、報告のミスを減らすように。

　　提出の方法

　　Q1.　現在は2つの書類提出様式(GATEWAYとXML)がありますが、そのうちの1つを選んでいいです。企業の社内システムと業務内容が変更した場合、提出の方法の変更ができますか。

　　A1.　申請者は自らの状況によって上記2つの提出様式から1つを選んでいいです。状況の変化に伴い、途中で様式を変更してもいいです。基本的にはGatewayを推奨します。

　　Q2.　もし企業が社内で医薬品安全性情報管理システムを確立せず、GATEWAYまたはXML様式で臨床試験期間中のSUSAR個別症例を報告する条件がそろっていない場合、ほかの方法、例えば電子メール、紙版などの方法でCIOMS表を提出して報告できますか?

　　A2.　SUSAR迅速報告の提出方法は現在GatewayとXMLに限ます。電子メール、紙版またはその他様式によるCIOMS表の提出は受理できないです。

　　企業が医薬品安全性情報管理システムを確立せず、GATEWAYまたはXML様式でSUSAR個別症例報告を提出できない場合、第三者(例えば、CROなど)のサービスを利用し、GATEWAYまたはXML様式で書類提出ができます。

　　第三者機構によるサービスの利用について

　　Q1.　社内で医薬品安全性情報管理システムを確立せず、GATEWAYまたはXML様式で臨床試験期間中のSUSAR個別症例を報告する条件がそろっていないため、CROと契約を締結し、臨床試験期間中におけるSUSAR個別症例報告をCROに依頼する予定ですが、それは認められますか。

　　A1.　申請者がCROと契約を締結し、CROに臨床試験期間中におけるSUSAR個別症例報告を依頼できます。但し、薬物開発および登録申請者としては、依然として臨床試験期間中における安全監管および報告の責任主体です。

　　Gatewayユーザー申請およびテスト

　　Q1.　申請者が第三者機構によるサービスを利用し、CROの協力で臨床試験期間中SUSAR個別症例報告を行う予定の場合、Gatewayのアカウント申請は申請者、それともCROが行いますか。

　　A1.　申請者としての企業でプロのスタッフが欠けている場合、CROが協力してgatewayアカウントを申請できます。但し、企業識別用IDは申請者のIDで、CROのIDではないです。

　　Q2.　「ICSR電子伝送アカウント申請表」に「情報電子伝送関係企業識別用ID」を記入しなければなりませんが、このIDは一定のルールに従って作成しなければなりませんか。

　　A2.　企業識別用IDは作成ルールが定められていないので、自社の英語名称または省略、ピンインなどで作成していいです。

　　Q3.　「ICSR電子伝送アカウント申請表」に「伝送する報告にデジタル署名と暗号化されたデジタル証明書(電子メールの別添で送付するデジタル証明書、例えば.cer様式の証書)」を記入しなければなりませんが、デジタル証明書を作成した機構に関しては資格またはそのた要求事項がありますか。

　　A3.　自ら署名した証明書または第三者機構による購入した証明書でいいです。当該証明書を作成した機構に関しては、資格またはその他特別要求事項はないです。.cerまたは.p7b様式の証明書であれば、いずれも認められます。但し、完全な証明書チェーンを提供しなければなりません。

　　Q4.　「ICSR電子伝送アカウント申請表」に「テスト結果を報告するためのURL、およびCDEによる電子版返事を受け取るためのURL」を記入しなければなりませんが、この2つのURLに関して何か規定がありますか。この2つのURLはいずれもインタフェースが4080であるURLでなければなりませんか。

　　A4.　この2つのURLはAS2URLで、いずれもインターフェースが4080です。

　　申請者の窓とXML書式のファイル

　　Q1.　「申請者の窓」のアカウントをすでに1つ保有しましたが、SUSAR報告のためにもう1つのアカウントを申請したいです。それは可能でしょうか。もし認められないなら、どのようなやり方で「申請者の窓」を通してSUSARを報告していいですか。

　　A1.　「申請者の窓」アカウント申請の規定によると、1つの法人は1つの「申請者の窓」アカウントしか申請できないです。しかし、メインアカウントの下でサブアカウントをいくつか設けることができるので、1つの会社の異なる部署または異なる業務内容のニーズに応えられます。

　　Q2.　CROは「申請者の窓」でアカウントを申請し、申請者のかわりに医薬品臨床試験期間中SUSAR個別症例を報告できますか。

　　A2.　できません。申請者がはCROに「申請者の窓」へのSUSAR報告を依頼できますが、申請者自らのアカウントで報告を行わなければなりません。報告責任の主体は依然として申請者です。

　　Q3.　申請者が外国企業で、中国には実体の支社または事務所がなく、企業統一社会信用コードを持たないため、「申請者の窓」アカウントを申請できず、ICSR電子伝送アカウント申請表も記入できません。どのようにSUSAR報告を行っていいですか。

　　A3.　このような状況の外国企業は少なく、やや特別な事情になります。現在推奨する解決方法は代理者が「申請者の窓」アカウントを申請し、GATEWAYまたはXML様式でSUSAR報告を行うことです。「ICSR電子伝送アカウント申請表」における企業識別用IDおよびXMLファイルにおける企業識別用IDはいずれも申請者の識別用IDでなければならず、代理者またはCROの識別用IDではないです。

　　Q4.　「申請者の窓」を通してXML様式で伝送したSUSAR報告は事前テストが必要ですか。それともテストなしで直接伝送していいですか。

　　A4.　「申請者の窓」を通してXML様式で伝送したSUSAR報告は申請者が事前テストを行わなければならず、テスト合格後に正式に伝送しなければなりません。

　　Q5.　「申請者の窓」を通してXML様式でファイルを提出する場合、XML様式のファイルはどのようなルートで作成されますか。

　　A5.　XMLはマークアップ言語で、一定の規則を有し、文書やデータの意味や構造を記述するものです。E2Bに適合するXML様式ファイルはプロ用電子システムで作成しなければなりません。

　　E2Bデータ素関係要求事項

　　Q1.　E2B(R2)のB.4.k.2.1( medicinal product )、E2B(R3)のG.k.2.2( Medicinal Product Name as Reported by the Primary Source )がありますが、以上データにおける元素が多数の薬物にかかわる場合、如何に順番を決めますか。

　　A1.　今後の統一的管理の便利を図るために、試験薬物は1番に記入し、ほかの薬物は疑しい程度によってハイレベルからローレベルへという順番で記入すればいいです。

　　非盲検と陽性対照薬、プラセボ関係報告について

　　Q1.　SUSAR迅速報告を行う際に、盲検化して明確に使用されないのは試験薬物、陽性対照薬またはプラセボですか。非盲検にする必要がありますか。

　　A1.　重篤副作用が発生した場合、因果関係を分析し、試験薬物にかかわり、または疑わしくて非予期の重篤副作用を発生する場合に限り、「基準と手順」に基づいて医薬品審査センターに報告しなければなりません。

　　盲検試験で非予期の重篤副作用が発生した場合、重篤副作用と試験薬物の関係性を判断するために、申請者が個別症例のみに対し、非盲検で行うことができます。このプロセスで、個別の限られた専門スタッフに個別の非盲検を行うが、治療結果の分析と説明を行うスタッフは盲検試験を実施しなければなりません。合理的な臨床試験デザインと管理によって、個別症例の非盲検試験は通常、臨床試験の実施または最終結果の分析に影響しません。

　　「盲検」を継続し、個別症例の非盲検を実施しないなら、試験薬物、対照薬またはプラセボの区別がつかないため、薬物臨床試験におけるリスク制御と被験者保護に不利です。そこで、個別症例の非盲検を実施し、「基準と手順」の規定に適合する際には、SUSARに従い、迅速報告を行われます。

　　Q2.　陽性対照薬のグループで重篤副作用が発生した場合、如何に報告すればいいですか。医薬品審査センターに迅速報告する必要がありますか。

　　A2.　陽性対照薬のグループで重篤副作用が発生した場合、医薬品審査センターに迅速報告する必要はありませんが、当該陽性対照薬のメーカーに通知し、もしくは臨床試験実施機構から医薬品審査センターに普通に報告する必要があります。

　　Q3.プラセボのグループで重篤副作用が発生した場合、迅速報告を行う必要がありますか。

　　A3.プラセボのグループで重篤副作用が発生した場合、迅速報告を行う必要はありません。

　　受理番号の記入

　　Q1. 「基準と手順」の第十六条は「副作用個別症例の迅速報告で、臨床試験の受理番号をデータG.k.3.1承認または許可番号(G.k.3.1 Authorisation / Application Number)の下に記入しなければなりません」とになっています。なぜ受理番号を記入する必要がありますか。具体的にはどういうふうに記入すればいいですか。

　　A1. ここの受理番号とは、中国で許可された臨床試験申請の受理番号です。受理番号は中国医薬品監督機構が薬物登録審査承認プロセスで医薬品の身分および関係資料情報を識別するための最重要コードです。受理番号の記入はICSRsの識別と審査で利用します。

　　第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相臨床試験申請時の受理番号を記入すればいいです。

　　承認書類で特別要求した第Ⅳ相臨床試験、承諾性臨床試験の場合、生産上市申請時の受理番号を記入すればいいです。補充申請の臨床試験の場合、補充申請の受理番号を記入すればいいです。

　　Q2.　同一薬物異なる受理番号を持つ場合、SUSAR報告を1回だけ行っていいですか。

　　A2.　同一薬物が異なる受理番号を持つ場合、SUSAR報告を1回だけ行っていいですが、但し、報告時にはすべての受理番号をあげなければなりません。多数の受理番号にかかわりる場合、報告における当該症例の臨床試験の受理番号を最初の列に記入しなければなりません。

　　Q3.　E2B(R3)フォーマットで提出されたICSRの場合、G.k.3.1承認または許可番号(G.k.3.1 Authorisation / Application Number)の下で受理番号を記入しなければなりませんが、多数の受理番号にかかわる場合、記入のスペースが足りなければ、どうすればいいですか。

　　A3 .　多数の受理番号にかかわる場合、G.k.3.1のところで記入スペースが足りなければ、H.1 ( Case Narrative Including Clinical Course, Therapeutic Measures, Outcome and Additional Relevant Information )のところに記入してもいいです。

　　Q4.　E2B(R2)フォーマットで提出されたICSRの場合、受理番号を記入する必要がありますか。どこに記入すればいいですか。

　　A4 .　E2B(R2)フォーマットで提出されたICSRの場合、受理番号の記入を強制しているわけではないですが、記入を推奨します。それに、B.5.1( narrative include clinical )の下に記入すればいいです。

　　ICH 国際医薬用語集(MedDRA)

　　Q1. ICH 国際医薬用語集(MedDRA)はどのようなルートと方法で購入できますか。費用はどうやって支払いますか。

　　A1.　ICH 国際医薬用語集(MedDRA)はMedDRAオフィシャルサイトで購読できます。購読方法、費用支払の方法などはMedDRAオフィシャルサイト(https://www.meddra.org/)にアクセスして確認するように。

　　その他潜在的重大安全上リスク情報

　　Q1.　「その他潜在的重大安全上リスク情報」とは何ですか。電子メールによる報告の内容と書式について、どのような要求事項がありますか。

　　A1.　一般的に言えば、その他潜在的重大安全上リスク情報とは、医薬品リスクとメリット評価に顕著な影響を与える情報または医薬品用法の変更、もしくは医薬品開発プロセス全体に影響する情報で、個別症例報告ではないものです。例えば、(1)既知の重篤副作用で、その発生率が高くなり、臨床上重要性があると判断された場合、(2)関係患者群への危害が顕著で、例えば、命を脅かす疾病の治療で医薬品が無効になった場合、(3)最近完了した動物試験で重大な安全性問題(癌の誘発など)を発覚した場合。

　　電子メールによる報告の書式に関しては、強制的な要求事項はないですが、報告の内容によって書式を決めればいいです。一般的には、以下の内容を含まなければなりません。

　　(1)「その他潜在的深刻安全上リスク情報」について詳細且つ規範的な説明を行い、関係資料も提供します。

　　(2)試験薬物関係登録申請情報(例えば、医薬品名称、受理番号など)を提供します。

　　(3)速やかに便利に連絡をとり、関係状況を把握するために、連絡担当者および連絡方法(例えば、電話番号、携帯電話番号など)の提供が必要です。

　　問い合わせのルートと方法

　　Q1.　医薬品臨床試験期間中非予期且つ重篤副作用(SUSAR)の迅速報告に関する質問があれば、どのようなルートと方法で問い合わせすればいいです。

　　A1.　SUSAR迅速報告関係問題の問い合わせは以下のルートと方法で行うことができます。

　　① 電子メール：ywjjxtwt@cde.org.cn

　　② 医薬品審査センターサイト(www.cde.org.cn)→申請者の窓 → コミュニケーションとフィードバック

　　(出所：医薬品審査センター　2019-04-01)