2014年9月2至23日，《中国医药报》第A06版刊载了国家食品药品监督管理总局药品审评中心张哲峰的文章，题目是分别是《仿制药研发的基本思路与策略》、《仿制药工艺设计与研究中的QbD理念》、《仿制药杂质研究与控制的基本思路与策略》。下文做部分摘录。

　　确保与原研药的“一致性”

　　人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在Q8、Q9中引入了质量源于设计（QbD）、质量风险管理和药品质量体系的概念。在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合GMP，ICH在Q10提出了药品质量体系概念，笔者认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产，直至药品终止的整个生命周期，从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，并在基于科学和风险的理念和方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。

　　质量源于设计的理念

　　其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。

　　QbD理念

　　QbD是一种系统的药物研发理念，在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进。在对产品及其工艺全面理解的基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和CPP、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，保证产品的质量恒定。

　　杂质谱分析的基本切入点

　　杂质谱被认为是包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等信息的总和。杂质谱分析要“以源为始”，以杂质来源为切入点，根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证；根据制剂的处方组成、工艺特点、原辅料结构特点，分析制剂过程可能产生的降解物以及与辅料的生成物；中国药典、国际人用药协调委员会（ICH）成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。通过以上思路全面掌握产品杂质的概貌，作为杂质研究与分析方法建立与验证的基础，确保相关杂质尤其是高风险杂质的有效监控。

　　与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一。在相应杂质物质一致性的求证中，分析手段不能等同于日常检测，可采用分离技术（如HPLC法）与光谱分析（质谱或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品）、多种洗脱条件下的相对保留时间（RRT）的比较等手段，以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质的一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。

　　标准控制杂质的基本思路

　　研究中，如试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等的有关物质，使用适当的分析标识手段将其作为明确的未知杂质进行识别和控制。如采用HPLC法的RRT识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温等推荐信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的RRT等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，而仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。

　　杂质限度要确保产品安全性

　　杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构，已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT指定的杂质），要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其他高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其他方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制；遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累。按照EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低于1.5微克，那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不计，但对一些高度危险物质(类黄曲霉素、N-亚硝基化合物和氧化偶氮结构)，致癌性明确，毒理学阈值（TTC）1.5微克/日的限度并不适用。研发中还需要高度关注国内外药典或其他标准中要求严格控制限度（如ppm级别）的已知杂质，以确保产品的安全性。

（摘自：中国医药报 2014-09）