医薬品上市許可保有者(以下「保有者」という。)の委託製造医薬品の品質安全主体の責任を更に徹底し、医薬品の全ライフサイクルの品質安全を保障するため、ここに、保有者の委託製造監督管理業務の強化に関する事項について以下の通り公告する。

　　一、委託製造の許可管理を厳格にする

　　(一)申請者が医薬品製造の委託、医薬品製造許可証(以下「B類許可証」という。)の申請、又はB類許可証の許可事項の変更を申請しようとする場合、各省、自治区、直轄市の医薬品監督管理部門(以下「省レベル医薬品監督管理部門」という。)は「医薬品生産監督管理弁法」(市場監督管理総局令第28号)、「国家医薬品監督管理局が新たに改訂した『医薬品生産監督管理弁法』の実施に関する事項の公告」(2020年第47号)に基づき、申請資料を厳格に審査し、受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門が発行した医薬品GMP適合性検査告知書、受託製造に同意する意見を厳格に審査しなければならない。

　　(二)各省レベル医薬品監督管理部門は、「医薬品生産監督管理弁法」、「医薬品上市許可保有者による医薬品品質?安全主体責任の履行に関する監督管理規定」(以下「保有者監督管理規定」という。)及び本公告の関連規定に基づき、申請者に対して現場検査を行い、申請者の重要職位の人員配置及び在職?勤務状況、品質管理システムの構築及び運営状況、委託製造に対する管理状況等の内容を重点的に検査し、申請者が医薬品品質安全主体責任を履行する能力を備えていることを確認しなければならない。規定に合致する場合、B類許可証を発行するか、または関連する変更を承認することができる。

　　無菌医薬品の製造を委託する場合、保有者の製造責任者、品質責任者、品質受権者はいずれも少なくとも5年の医薬品の製造及び品質管理に従事する実践経験を有し、そのうち少なくとも3年の無菌医薬品の製造及び品質管理の実践経験を有していなければならない。

　　(三)受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、企業が委託製造を受ける申請資料を厳格に審査し、かつ医薬品GMP適合性検査の関連要件に基づき現場検査を実施し、医薬品GMP適合性検査告知書を発行しなければならない、或いは過去の検査とリスク検討判断状況を結合し、同一剤型或いは同一生産ラインの検査結果に基づき関連医薬品のGMP適合性検査告知書を提供する。

　　受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門は申請資料の受領後15営業日以内に、医薬品GMP適合性検査の結果に基づき受託製造に同意するか否かの意見を発行しなければならない。現場検査、企業改善、技術審査及び評定等に必要な時間は期限に算入しない。

　　新規作業場又は新規生産ラインにおいて受託製造され、まだ上市許可を得ていない品種については、許可検査の結果に基づき受託製造に同意するか否かの意見を発行することができる。受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門が発行した受託製造に同意する意見に基づき、委託者所在地の省レベル医薬品監督管理部門はB類許可証の発給申請又は関連変更申請を受理することができる。

　　(四)各省レベル医薬品監督管理部門は、事前の意思疎通などの方式を通じて、申請者が医薬品の上市登録を支援する薬学、薬理毒理学及び薬物臨床試験などの研究を完了し、品質基準を確定し、商業規模の製造工程の検証を完了し、かつ医薬品登録の検査?検証を受けるなどの準備作業を完了した後に、医薬品製造許可証の発給申請又は製造範囲の追加申請を提出するよう指導しなければならない。

　　(五)医薬品上市登録の必要に基づき、新たに発行された医薬品製造許可証又は医薬品製造許可証の新たな製造範囲、相応の製造範囲で一時的に上市許可を取得した製品がない場合、医薬品製造許可証の相応の製造範囲の後に「(登録申請使用のみ)」と表記しなければならない。

　　上市許可を申請する申請が許可を得られなかった場合、省レベル医薬品監督管理部門は申請者に6ヶ月以内に医薬品製造許可証の抹消を申請するか、又は関連製造範囲の削減を申請するよう督促しなければならない。

　　(六)漢方薬注射剤、多成分生化学薬を委託製造する場合、保有者の製造責任者、品質責任者、品質受権者は同型製剤製品の3年以上の製造と品質管理の実践経験を備えていなければならない、製品は直近5年間の連続製造販売記録があり、かつ深刻な不良反応及び抜き取り検査不合格の状況が発生していないものでなければならない。受託製造企業は、同型製剤製品の直近3年間の連続製造記録を備えなければならない。

　　保有者は現行の技術要件に基づき、委託製造予定の漢方薬注射剤又は多成分生化学薬について、化学成分の研究、定性定量分析方法の研究、生物学的品質管理方法の研究、持続安定性の考察研究、全面的毒理学研究及び医薬品の上市後の研究を行わなければならない。保有者はまた、受託製造企業及び漢方薬抽出物、動物由来原材料の調合過程の医薬品GMP適合状況に対して現場審査を行い、受託製造企業の検査能力に対して評価を行わなければならない。

　　保有者は所在地の省レベル医薬品監督管理部門に上述の研究資料、医薬品GMP現場審査報告及び検査能力評価報告、直近5年間の製品の製造販売記録、不良反応モニタリング総括報告、重要職位の人員の資質証明資料及び受託製造企業の同型製剤製品の直近3年間の連続製造記録を提出しなければならない。保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、保有者が提出した資料に対して技術審査?評価を組織し、関連状況が要求に合致していることを確認した場合に限り、委託製造を許可することができる。

　　委託製造期間中、保有者は毎年、受託製造企業及び漢方薬抽出物、動物由来原材料の調合過程の医薬品GMP適合状況に対して現場審査を行い、受託製造企業の検査能力に対して評価を行わなければならない。保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、毎年保有者に対して全面的な監督検査を実施し、関連医薬品の委託製造過程における医薬品GMPの実施状況について延長検査を行わなければならない。検査で要求に合致しないことを発見した場合、法に基づきリスクコントロール措置を講じなければならない。委託製造品種に深刻な不良反応が発生した場合、又は抜き取り検査で不合格の状況が発見された場合、委託製造活動を停止しなければならない。

　　(七)受託製造企業に以下の不良信用記録状況が存在する場合、保有者は所在地の省レベル医薬品監督管理部門に事実通りに報告し、かつ保有者が受託製造企業の医薬品GMPの適合状況に対する現場審査報告、受託製造企業の検査能力に対する評価報告及び受託製造企業の前期法律違反行為に対する是正状況の評価報告を提出しなければならない。

　　不良信用記録の状況には次のようなものがある。

　　1.直近1年以内に2ロットの製品の抜き取り検査に不合格があった場合

　　2.直近3年以内の監督検査の結論に医薬品GMP要求に合致しない状況が存在する場合

　　3.直近5年以内に医薬品監督管理法規に重大な違反行為が存在し、又は重要な職位の人員に信用失墜の記録が存在する場合

　　保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、上述の審査報告及び評価報告に対して審査を行い、受託製造企業の品質管理システムが健全で、相応の検査能力を備え、各法規の要求に合致していることを確認した場合に限り、委託製造を許可することができる。

　　上述の不良信用記録状況が存在する場合、医薬品の委託製造期間において、保有者はさらに毎年所在地の省レベル医薬品監督管理部門に上述の審査報告及び評価報告を定期的に提出しなければならない。保有者はまた工場に駐在員を派遣して委託製造過程を管理し、製造過程が医薬品GMP及び法規の要求に持続的に適合することを保証する。保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、毎年保有者に対して全面的な監督検査を実施し、関連医薬品の委託製造過程における医薬品GMPの実施状況について延長検査を行わなければならない。検査で要求に合致しないことを発見した場合、法に基づきリスクコントロール措置を講じなければならない。

　　二、委託製造の品質管理の強化

　　(八)保有者は明確な職責を有する管理部門を設立し、医薬品製造経営規模に相応する管理人員を配置し、規定に基づき医薬品製造の全過程をカバーする品質管理システムを構築しなければならない。保有者は、委託製造企業の品質保証及びリスク管理能力を評価し、規定に従って委託製造企業と品質協定及び委託製造契約を締結し、委託製造企業が契約に基づく義務を履行するよう監督し、両当事者の品質管理システム間の効果的な連携を確保し、委託製造企業の品質管理システムの定期的な現場審査を実施し、生産プロセスが引き続き法的要件を満たしていることを確保しなければならない。

　　(九)保有者は、材料供給者に対して評価承認を行うべきであり、定期的に主要な材料供給者の品質管理システムに対して現場の審査を行う。保有者は原薬、賦形剤、医薬品に直接接触する包装材料と容器の受入検査に対して厳格に管理し、受託製造企業の受入検査結果に対して定期的に抜き取り検査を行い、関連材料が薬用要求及び法定基準に合致することを保証しなければならない。

　　(十)保有者は医薬品の上市許可規程を制定し、受託製造企業の検査結果、重要な製造記録及び偏差管理状況に対して厳格な審査を行い、関連規定に合致する場合、品質受権者の署名を経て初めて上市を許可することができる。保有者は、製品のリスクに基づく受託製造の品質管理、製造管理等の見直し?分析を定期的に実施し、原則として四半期に1回以上リスクの分析判断を行い、是正?予防策を策定し、品質管理システムを継続的に改善しなければならない。

　　(十一)保有者は、医薬品監督管理の関連規定と医薬品生産品質管理規範等の要件に従って、医薬品上市後変更管理システムを確立し、内部変更分類原則、変更項目リスト、作業手順及びリスク管理要件を策定し、誠実に実施すべきである。変更管理カテゴリーは、製品の特性に基づいて決定され、委託された製造企業と共同で関連する調査、評価、必要な検証を実施し、承認及び提出後に実施されるか、または年次報告書に記載される必要がある。

　　(十二)保有者は自ら品質管理実験室を建設して検査を行うことができ、受託製造企業に委託して検査を行うこともできるが、受託者の条件?技術水準?品質管理状況に対して現場考査を行わなければならない。保有者は、受託検査の全過程を監督しなければならない。

　　原則として、保有者又は受託製造企業は第三者に検査を委託してはならない、但し、個々の検査項目が使用コストが高く、使用頻度が少ない専門検査設備に関わる場合、保有者は資格を有する第三者検査機構に検査を委託することができる。保有者は第三者の検査機構の資質と能力に対して審査を行い、それと委託検査協議を締結し、かつ保有者の所在地の省レベル医薬品監督管理部門に報告しなければならない。

　　(十三)同一生産ラインでその他の製品を生産する場合、保有者及び受託製造企業は「医薬品同一ライン生産品質リスク管理ガイドライン」に基づき、実行可能な汚染抑制措置を制定し、汚染及び相互汚染のリスクを調査?排除しなければならない。保有者は定期的に受託製造企業の汚染抑制措置の執行状況に対して検査を行い、リスク評価状況に基づき必要な検査項目を設定し、検査を行い、医薬品の品質安全を確保しなければならない。受託製造企業は積極的に協力し、委託製造契約において双方の責任義務を明確にしなければならない。

　　(十四)生物由来製品、漢方薬注射剤、多成分生化学薬を委託製造する場合、保有者は全過程の品質管理レベルを持続的に向上させ、以下の業務を重点的に行わなければならない。

　　1.保有者は、製造用の主原料(生物材料、中薬材、漢方飲片、漢方薬抽出物、動物由来の原材料などを含む)の製造過程をカバーする品質管理システムを構築しなければならない。

　　2.保有者は、主原料を製造するための供給者に対し、毎年、現地審査を行わなければならない。委託製造品種が複数の場所での製造に関わる場合、各場所で製造する主原料の産地、出所、供給者及び品質基準等の一致を確保しなければならない。

　　3.医薬品の委託製造期間において、保有者は関連分野の製造及び品質管理の実践経験を有し、製品の製造工程及び品質管理の要求に精通した人員を選び出して受託製造企業に派遣し、製品の製造管理及び品質管理の全過程に対して現場指導及び監督を行い、製造工程及び品質基準等が法規の要求に合致することを確保しなければならない。駐在員の業務職責は品質協定において明確にしなければならない。

　　4.医薬品の製造過程において、受託製造企業が材料、中間製品(原液)、完成品に対して検査を行う場合、保有者は自ら又は第三者に委託して、定期的に主原料、中間製品(原液)、完成品に対してサンプリング検査を行わなければならない。原則として、10ロットの完成品を製造するごとに、主原料、中間製品(原液)、完成品に対して少なくとも1ロットをサンプリング検査する。完成品の製造ロットが10ロット未満の年度は、その年度に主原料、中間製品(原液)、完成品に対して少なくとも1ロットのサンプリング検査を行う。重大な偏りが発生し、又は重大な不良傾向が存在する場合、保有者は主原料、中間製品(原液)、完成品の関連ロットをロットごとにサンプリング検査し、かつ持続的安定性の考察を展開しなければならない。重大な変更が発生した場合、保有者は変更が許可された後、少なくとも連続3ロットの完成品をロットごとにサンプリング検査しなければならない。関連要件は品質協定の中で明確にしなければならない。

　　(十五)受託製造企業は品質協定及び委託製造契約を厳格に執行し、保有者の現場審査及び抜き取り検査に積極的に協力し、関連場所又は区域を開放し、真実?有効?完全な文書?記録?手形?証憑?電子データ等の関連資料を提供しなければならない。

　　三、委託製造の監督管理の強化

　　(十六)各省レベル医薬品監督管理部門は政策の宣貫を強化し、保有者が「保有者監督管理規定」及び本公告の要件に照らして全面的な自己検査を実施するよう督促しなければならない。自己検査の重点には以下の内容が含まれる：医薬品の研究開発、製造、経営、使用の全過程をカバーする品質管理システムの確立状況、組織機構の確立と改善状況、重要な部署の人員配置状況、受託製造企業の品質管理システムに対する定期的な審査状況、研修審査、年次報告、薬物警戒、薬物遡及等の制度の確立?実施状況、製品リスクと合わせて状況のレビューと分析を定期的に組織する、定期的に自己検査又は内部監査を組織する。生物由来製品、漢方薬注射剤、多成分生化学薬を委託製造する場合、保有者は本公告の要件に照らして、原料管理、駐在管理、サンプリング検査管理などの状況を重点的に自己検査しなければならない。

　　(十七)各省レベル医薬品監督管理部門は、属地の監督管理責任を実行し、リスク管理理念を堅持し、本行政区域内の保有者及び関連品種の特徴を結合し、監督検査計画を科学的に制定し、監督検査の的確性を向上させなければならない。監督検査の内容は、「保有者監督管理規定」と本公告の関連要件をカバーしなければならず、以下を重点的に含む：組織機構の建設及び重要職位の人員の設置状況、保有者は受託製造企業の品質管理システムに対する定期的な審査などの状况、上市後の変更管理システムの構築状況、変更管理状況、同一製造ラインのリスク評価とクリーン検証の状況、受託製造品種の重大な逸脱や規格を超える検査結果の調査?対応、リスク管理計画の策定?実施状況、薬品追跡、年次報告、薬物警戒、研修審査などの活動展開状況。生物由来製品、漢方薬注射剤、多成分生化学薬の委託製造の保有者に対して、各省レベル医薬品監督管理部門は本公告の要件に照らし、保有者の委託製造の全過程の品質管理状況に対して重点的に監督検査を行わなければならない。

　　各省レベル医薬品監督管理部門は定期的に監督検査報告の抜き取り検査と審査を行い、検査報告の品質と監督検査の規範性を絶えず向上させなければならない。

　　(十八)各省レベル医薬品監督管理部門は年度抜き取り検査計画と結びつけ、委託製造品種に対する抜き取り検査を強化しなければならない。委託製造された無菌医薬品などの高リスク品種、小児用医薬品などの重点品種については、毎年フルカバーの抜き取り検査を実施している。

　　(十九)各省レベル医薬品監督管理部門は、国家医薬品監督管理局が公布した医薬品委託製造品質協定ガイドラインの要件に基づき、製品の特徴と企業の実情を結びつけ、品質管理措置を細分化し、品質協定を締結し、協定に約定された責任を厳格に履行し、法定義務と相応する品質管理規範の要件が効果的に実行されるよう双方に監督委託しなければならない。保有者が法律に従って果たすべき義務と責任を、品質協定を通じて委託製造企業に譲渡することは固く禁止されている。

　　各省レベル医薬品監督管理部門は、保有者の重要な職位の人員の訓練と考査を強化し、保有者の品質管理レベルとコンプライアンス能力の持続的な向上を督促し、保有者に責任賠償の関連管理手順と制度を確立するよう促し、保有者が商業保険の購入などの形式を通じて、保有者が法律の要件に合致する責任賠償能力を備えることを保証するよう積極的に誘導しなければならない。賠償責任能力は、製品のリスクの程度、市場規模、人身傷害賠償基準などの要因に一致しなければならない。

　　(二十)委託双方が同一の省(自治区、直轄市)にない場合、関連する省レベル医薬品監督管理部門は協同協力を強化し、検査、抜き取り検査、モニタリング、処罰などの監督管理情報の共有を強化し、監督管理の効果的な協同を実現しなければならない。保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、保有者の日常的な監督管理及び委託製造品種の監督検査、抜き取り検査に責任を負う。委託製造品種に対する監督検査及び抜き取り検査は、保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門が単独で行うことも、受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門と共同で行うことも、又は受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門に委託して行うこともできる。受託製造企業所在地の省レベル医薬品監督管理部門は受託製造企業の日常的な監督管理に責任を負い、保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門と協力して受託製造企業及び受託製造品種に対して検査及び抜き取り検査を行う。

　　四、その他の事項

　　(二十一)本公告中の製造許可証の発行及び検査委託に関する関連要件は、その他のタイプの保有者及び製造企業の監督管理にも適用する。

　　(二十二)血液製剤、麻薬、向精神薬、医療用毒物、医薬品類易制毒化学品は法により委託製造してはならない。麻薬を含む複方製剤、向精神薬を含む複方製剤及び医薬品類易制毒化学品を含む複方製剤は関連規定に基づき委託製造してはならない。ワクチンなどに専門規定がある場合、その規定に準ずる。

　　(二十三)生物由来製品の保有者が自己製造能力を備えることを奨励する。生物由来製品の保有者が製造を委託する場合、情報化手段を応用して製造、検査過程のすべてのデータを記録する医薬品製造企業を優先的に選択することを奨励する。

　　多成分生化学薬の保有者が自ら製造用原料基地を建設すること、動物由来の原材料の製造プロセスに対する管理を強化することを奨励する。

　　漢方薬注射剤の製造企業が中薬材生産品質管理規範(GAP)の要求に合致する中薬材を使用することを奨励し、さらに製造用原料の品質安全と安定供給を保証する。

　　保有者が情報化手段を通じて委託製造過程の品質管理を強化することを奨励し、保有者の全過程の品質管理主体責任を確実に実行する。

　　(二十四)各省レベル医薬品監督管理部門は速やかに医薬品製造許可、監督検査、違法行為の調査?処分等の監督管理情報を医薬品安全信用ファイルに組み入れなければならない。保有者の変更に関わる場合、元保有者所在地の省レベル医薬品監督管理部門は、変更作業完了後30営業日以内に、当該品種の過去の変更の届出、報告等の結果データを国家医薬品監督管理データ共有プラットフォームに集約し、医薬品品種ファイルに関連付けなければならない。

　　(二十五)委託製造状況が上述の要求と一致しない場合、省レベル医薬品監督管理部門は、保有者及び受託製造企業に期限を定めて改善するよう督促しなければならない、期限内の改善が不十分な場合、法によりその委託製造活動を一時停止する、改善を拒否する場合、法により医薬品製造許可証を取り消すか、又は関連製造範囲を削減する。製品に品質問題又はその他の安全上のリスクが存在することを発見した場合、注意状を発行し、かつ法により製造、販売、使用の一時停止などのリスクコントロール措置を講じなければならない。法律?規定違反行為を発見した場合、「医薬品管理法」「医薬品生産監督管理弁法」等の法律?法規に基づいて調査?処分しなければならない。

　　(二十六)この公告は、発布の日から施行する。原医薬品の委託製造に関する規定が本公告と一致しない場合、本公告に従って執行する。

　　特にここに公告する。

　　国家医薬品監督管理局

　　2023年10月17日

　　(出所：国家医薬品監督管理局サイト2023-10-23)