2013年11月7日、「中国医薬報」の7ページに、国家食品医薬品監督管理総局医薬品評価センターの張寧氏の論文が掲載された。そのテーマは「変更目的を明らかにしたうえで研究と検証をしよう――新薬研究開発における薬学的変更の主要類型と技術要点について」であり、その抜粋は以下のとおりだ。

創薬の研究プロセスには薬学的変更の多様性および薬物の各自の特徴があるため、各医薬行政管理当局はいずれも創薬の研究プロセスにおける薬学的変更に関する明確な技術要求を出していない。本稿は近年に蓄積してきた創薬に対する審査の経験を踏まえながら、創薬の研究プロセスにおける薬学的変更に関する技術的な考慮を試みるものである。

原薬生産技術の変更

創薬の研究・開発プロセスにおける漢方原薬生産技術変更の主な原因は以下のとおりである。1、少ない収益、厳しい実験条件、高いコスト、低い実験効率などが原因で、元々の技術では拡大した生産に適合できなくなったこと。2、新しい生産技術の使用。3、より適切な実験素材を手に入れなければならないこと。例えば、元々の生産技術の使用に必要な実験素材は商業用目的で合法的に手に入れられない場合。

この種類の変更の場合、研究で特に注意しなければならないのは以下の点。1、変更後の生産プロセスで新しい有機溶剤、有毒試薬、触媒などを使用するかどうか確認すること。2、生産技術の変更は不純物図鑑に変化をもたらすかどうか確認すること。例えば、遺伝的毒性と雑交性の発生の確認など。3、生産技術の変更は結晶型を変えるかどうか確認すること。例えば、再結晶技術の変更は結晶型に変化をもたらす可能性がある。4、不純物図鑑の変化によって関係分析方法と暫定限度の修正を行う必要があるかどうか確認すること。5、不純物図鑑、結晶形などの変化は安定性に変化をもたらすかどうか確認すること。

塩基および結晶形の変更

創薬の研究・開発のプロセスで原薬の塩基、結晶型変更の主な原因は以下のとおりである。1、元々使用していた塩基または結晶型は大量生産がやや困難。2、安定性研究を進めるにつれて、長期放置という条件で使用する塩基、結晶型が不安定であることが発覚した。３、元々使用していた塩基、結晶型を形成させる製剤の品質が望ましくない。

この種類の変更の場合、研究で特に以下の点に注意しなければならない。1、塩基、結晶型の変化が原薬の理化的な性質（例えば、溶解性、吸湿性など）を変化させるかどうか確認すること。2、理化的性質の変化は体内暴露量の変化をもたらすかどうか確認すること。例えば、溶解性の改善は体内暴露量の増加を促し、安全性問題を起こす可能性がある。3、塩基、結晶型の変化が安定性の変化をもたらすかどうか、臨床研究期間における安定性が維持されるかどうか確認すること。

剤形および処方の変更

剤形、処方技術の変更は、創薬研究・開発プロセスでよくある変更である。それは研究プロセスの初期では通常薬物の性質に合わせて最も簡単で用量を調整しやすい剤形を選択するからだ。例えば、経口個体製剤の場合、通常はカプセル製剤を選択するが、初期の段階では原薬を直接カプセルに入れたりする。臨床研究を進めるにつれて、研究用サンプルへの需要が拡大しつつあり、薬物の理化的、生物学的性質もより明らかになり、調整して臨床応用も生産拡大も可能な剤形と処方を使用するようになる。要するに、創薬の研究・開発プロセスで剤形、処方技術の変更にはよくある原因が二つ。一つ目は臨床研究の需要に応えること。二つ目は生産拡大の需要に応えること。

この種類の変更の場合、研究で特に以下の点に注意しなければならない。1、処方技術の変更によって特殊な医薬品添加剤の使用で、当該添加剤は安全性問題を引き起こすかどうか確認すること。2、生産技術の変更は無菌技術にも及ぶかどうか、臨床サンプルの無菌保証度は下がるかどうか確認すること。3、処方技術の変更は不純物図鑑に変化をもたらすかどうか確認すること。4、剤形、処方技術の変更は製剤の特性を変化させるかどうか確認すること。例えば、製剤溶出、製剤含有量の均等度などを変化させるかどうか確認すること。5、処方構成が変化したため、元の分析方法を再検証か新しく選定する必要があるかどうか確認すること。6、製剤特性の変化は生物利用度の変化をもたらすかどうか確認すること。7、剤形、処方技術の変更は安定性を変化させるかどうか、臨床研究期間における安定性を維持できるかどうか確認すること。

品質基準の変更

医薬品品質基準の確立は、情報を蓄積したうえで引き続き整備するプロセスである。初期の研究での品質基準の確立は、限りある研究データに基づくものである。また、初期の研究は周期が短く、被験者の人数が少ないため、品質基準の制定はやや緩いやり方で行われる。臨床研究を進めるにつれて、より多くの研究データが積み重ねられ、サンプルの性質、生産プロセスについてもより理解できるようになり、品質基準の制定もより科学的な根拠に基づいて行われることになる。要するに、創薬の研究・開発プロセスで品質基準を変更する原因は以下のとおりである。1、研究情報が絶えず蓄積することは科学的な品質基準制定に充分な根拠を提供する。2、関係変更は品質基準を変更させる。

この種類の変更の場合、研究で特に以下の点に注意しなければならない。1、分析方法が変更した場合、その変更前後の検出能力が一致するかどうか評価しなければならない。2、品質制御の限度に変化があった場合、例えば、原薬の粒子の大きさと限度が変化した場合、粒子の大きさの変化は製剤の体内暴露量、製剤含有量の均等度、安定性などの変化をもたらすかどうか確認すること。

産地の変更

創薬の研究・開発プロセスで、産地変更の主な原因は以下のとおりである。1、初期の加工は契約関係の工場で行われる。例えば、国内の一部の創薬は研究機関が開発したものであるため、パートナがまだ選定された際には、通常は契約関係の工場に委託して初期臨床研究のサンプルを加工する。2、元の工場の生産能力には限度があるため、生産規模拡大という需要に応えられない。

この種類変更の場合、研究で特に以下の点に注意しなければならない。1、変更後の産地のGMP状態。「医薬品登録管理方法」によると、臨床サンプルの準備はGMPの要求に従って作業場で行われなければならない。2、産地変更のプロセスにおける技術の移転の有効性。具体的には産地変更後の処方、技術の一致性、生産用設備原理の一致性、分析方法の一致性、産地変更前後における品質特性の比較（体外、体内における比較を含む）は産地変更後のサンプルの安定性にあらわれる。

また、創薬の研究・開発プロセスで発生可能なほかの薬学的変更は、規格の変更、保存条件と包装システムの変更を含む。通常の規格変更は臨床研究の進捗に伴い、臨床使用を便利にするために、臨床における推薦用量の確定につれて変更してゆく。

この種類の変更は通常、剤形と処方の変化に伴って発生するもので、その研究構想は「剤形および処方の変更」項目と同様である。

保存条件と包装容器・システムの変更は通常、蓄積してきた長期安定性研究データによって適切な調整を行うものである。薬物の初期開発段階で、獲得できた薬物安定性の情報が限られているため、通常は保守的な保存条件を選択することになる。例えば、安定しない原薬の場合、-20℃という保存条件を採用する。研究が進むにつれて、20℃、2～8℃、25℃という条件のもとでの長期安定性状況を比較した上、適当な保存条件を選択する。

創薬に関する薬学的研究は不確定さと漸進性という特徴があるため、その研究プロセスには必ず変更が存在するものだ。しかし、変更する場合は原因と根拠があり、目的が明らかで、変更する予定の内容に関する研究を展開して変更を通して予期目的が達成できるかどうか確認する必要がある。創薬の研究・開発プロセスにおける薬学的変更の管理について、研究者は以下の内容に注目しなければならない。1、変更の類型、変更の程度および変更発生の段階によって相応しい研究と検証作業を展開し、自ら変更の影響力を評価し、変更前後におけるサンプル品質の連続性を分析すること。2、変更コントロール手順を制定し、研究の規範性と科学性を保証すること。3、変更の経由をきちんと記録し、研究・開発情報の全面性を保証すること。

（出所：中国医薬報2013-11-07）